作者：王知力
单位：医院超声诊断科
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乳腺癌已跃居女性恶性肿瘤的首位，发病率逐年上升且患者呈现出年轻化趋势，严重威胁女性的健康。乳腺癌按照形态可分为肿块型和非肿块型，肿块型乳腺癌由于具备典型的影像学表现，诊断并不困难。然而在临床工作中，部分乳腺癌表现为非肿块型病变（non-masslesion,NML)，即在两个不同的扫查方向上不具备空间占位效应[1]。NML占乳腺异常的9.21%，迄今没有统一的影像学诊断标准[2]。影像技术可以帮助医师早期发现非肿块型乳腺癌，提高患者生存质量并降低死亡率，所以本文通过对超声，X线，磁共振等多种影像学手段进行综述，提高临床医师对非肿块型乳腺癌的检出率。
1超声技术
1.1非肿块型乳腺癌的声像图表现
超声技术是乳腺癌的重要筛查工具，非肿块型乳腺癌在超声上可表现为片状低回声、微钙化、结构扭曲、导管内实性回声、伴或不伴后方声影等，这些征象可以单独存在，也可以合并存在[3-4]。但非肿块型乳腺癌的超声影像学特征至今无统一的分类标准。为了增加超声的实用性以及提高其检出率，王知力等[4]将其主要超声表现分为4种：片状低回声区，片状低回声区伴有微钙化，结构扭曲，弥漫分布的微钙化。该团队发现局灶性低回声区、伴微钙化的局灶性低回声区是非肿块型乳腺癌中最常见的超声征象，后者对恶性肿瘤的阳性预测值为78.26%。Ko等[5]将非肿块型病变的超声分类特征和美国乳腺影像报告和数据系统（BreastImagingReportingandDateSystem,BI-RADS)评估分类结合，发现病变的超声特征可以帮助医师确定非肿块型乳腺癌，也可以提示活检适应证。Ko的团队回顾性分析了个NML病变并将其超声特征分为四种类型：I型为具有平行方向管状结构的导管低回声区域，II型可见为局限性的不对称的非导管低回声区域，III型为与结构扭曲相关的回声改变的模糊区域，IV型为模糊的低回声区域并伴有后方声影,将以上四种超声特征分别对恶性肿瘤的阳性预测值与5版BI-RADS评估分类相结合，Ko将个NML病变均归为BI-RADS4类，并将含有内部钙化的I型II型病灶归为BI-RADS4c类（阳性预测值在50%和95%之间），即伴钙化的导管状、非导管状低回声区的非肿块型病变高度怀疑恶性，提示需要进一步检查。非肿块型乳腺癌的超声声像图表现还受病理类型的影响，非肿块型乳腺癌的病理类型多样，包括导管内原位癌（ductalcarcinomainsitu，DCIS)、浸润性导管癌、粘液腺癌、淋巴转移性低分化腺癌和急性淋巴白血病等类型[3-4]。Kim等[6]分析36例非肿块型乳腺癌发现，高级别的DCIS或具有微小或最小侵袭的DCIS是其主要的组织病理类型，在高级别DCIS中，非肿块性实质性改变伴微钙化是更常见的超声表现[7]。Watanabe等[8]按照日本乳腺和甲状腺超声学会提出的乳腺超声分类系统研究了例DCIS，发现大约60%的DCIS病变表现为非肿块异常，在诊断为DCIS的非肿块异常亚型中，以乳腺低回声区和导管异常最为常见。
1.2超声技术在NML诊断中的应用
常规超声诊断非肿块型乳腺癌的敏感性高，但特异性低[3]，超声技术或多种超声技术联合使用可以提高非肿块型乳腺癌的检出率。临床上常用的超声技术有超声弹性成像、超声对比增强造影和彩色多普勒成像技术。
超声弹性成像技术能够通过检测肿瘤的硬度判断乳腺肿瘤的良恶性，非肿块型乳腺癌的最大弹性模量、平均弹性模量、弹性模量比和“硬环征”均显著高于良性非肿块型病变。常规超声结合最大弹性模量和“硬环征”，虽然诊断非肿块型病变的灵敏度有所下降，但特异性和阳性预测值明显提高，同时可减少不必要的活检[9-10]。需要注意的是，可能因为非肿块型乳腺癌在病理上具有很强的异质性或弹性模量测量方法、感兴趣区（ROI）选择的不同，恶性病灶的最小弹性模量可能显著大于良性病变，也可能二者并无显著性差异[9,11]。剪切波弹性成像(shearwaveelastography,SWE)技术不但对鉴别非肿块型乳腺癌有帮助，而且还可以帮助预测病灶侵袭成分。经超声引导穿刺活检证实的DCIS患者，可通过剪切波弹性成像评估的平均硬度值作为术前组织学升级为浸润性癌的预测指标[12]，帮助临床医生更好的决策手术方式。Park等[13]认为恶性非肿块型病变伴发钙化、无侵袭性成分、病变面积较小是SWE诊断错误的显著相关因素，所以在进行SWE时，医师应将影响因素考虑在内。
超声对比增强造影可以提供形态学以外的肿瘤血液微循环信息，非肿块型乳腺癌更易表现为早期强化、高强化和蟹爪状强化[2]。Xu等[14]认为在非肿块型病变中，早期增强、高增强、范围扩大及周围血管病变提示为恶性病变，常规超声+超声造影的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值均大于常规超声，但当恶性非肿块型病变周围血管缺乏或免疫机制抑制病灶血管形成时，造影会有漏诊现象。美国放射学会认为，血管分布不应被认为是诊断的唯一特征，恶性病变不一定是高血管病变，而一些良性病变可能是高血管病变[15]。所以单独的彩色多普勒或造影对鉴别非肿块型乳腺癌的效果有限。
为了提高非肿块型乳腺癌的检出率，一些学者开始将多种超声模式联合使用。Choi等[16]将常规超声、SWE技术和彩色多普勒成像技术联合使用，发现与常规超声相比，SWE技术、彩色多普勒成像技术以及两种模式的组合显示出较高的特异性（64.3%–95.2％）和较低的敏感性（70.3%–95.9％），同时这两种超声模式结合使BI-RADS4a类非肿块型病变患者避免不必要的活检，提高非肿块型乳腺癌的检出率。Zhang等[2]提出一种结合常规超声、弹性成像技术和超声造影的非肿块型病变多模式诊断方法，其敏感性为95.0%，特异性为77.4%，阳性预测值为84.4%，阴性预测值为92.3%，准确度为87.3%，相对于常规超声来说，特异性和准确率大大提高，有助于帮助预测非肿块型病变的潜在恶性程度。何艳等[17]同样提出了将常规超声、超声造影和弹性成像三种模式结合的多模式诊断方法，该方法提高了诊断乳腺BI-RADS4类结节的敏感度和准确度，并减少了不必要的穿刺活检。
2X线技术
2.1非肿块型乳腺癌的X表现
乳房X线筛查可以降低≥50岁以上女性乳腺癌的发生率[18]。一项在新西兰进行的对于45岁以上妇女乳腺癌X线筛查与死亡率的队列研究显示，接受过乳房X光筛查的女性，相比于未接受筛查的女性，乳腺癌死亡率普遍降低，同时乳腺癌的预后指标更有利，局部性癌症和分化良好的肿瘤的比例更高，多发性肿瘤的风险更低[19]。由此可见乳腺X检查是一种十分重要的乳腺筛查方式。
乳腺X检查是乳腺的常规检查手段，非肿块型乳腺癌的主要X线表现为微小钙化、结构扭曲、非对称性密度增高、星芒征，这些征象既可以单独亦可混合出现。合并征象包括相关淋巴结的肿大、乳头和皮肤向内凹陷等[20-22]。可疑形态的钙化有更高的恶性风险，常表现为无定形的、粗大的、不均匀的、细多形性和细线形或细线分支形[15]。微小钙化，特别是簇状分布的多形性钙化，在非肿块型乳腺癌的诊断中有重要意义[20]。Kim等[6]发现在36例非肿块型乳腺癌中，最常见的X线表现为细小多形性微钙化。在乳腺X线检查中，正常腺体组织也可以表现为局灶性不对称，而新发的或进行性发展的局灶不对称致密影，需要密切随访或活检来确定其良恶性[22]。在临床工作中，腺体结构扭曲和非对称性局灶致密影两种征象容易被忽略，这是因为一些良性病变如炎症、增生等也可能产生这两种征象，术后或炎症痊愈后可能造成乳腺组织结构扭曲。在致密乳腺中，由于腺体组织相互交叠，这些结构较难以观察和鉴别[20-22]。
2.2X线技术在NML诊断中的应用
乳腺钼靶X线摄影检查又称钼靶检查，因分辨率高、可重复性好、受限制少等优点，已成为临床首选乳腺检查方式之一。乳腺钼靶检查对大乳房和脂肪型乳腺的诊断效能高，对后者的诊断性高达90%以上，但在年轻女性和乳房致密患者中，钼靶筛查的敏感性较低[20-21]。钼靶检查对小钙化的检测有优势，导管内原位癌在62%-98%的病例中表现为微钙化，所以乳腺钼靶是目前公认的检测导管内原位癌的最重要的影像学检查方法[7]。但对于导管内原位癌患者，接受钼靶和超声两种不同筛查方式，其无病生存率并无明显差异[23]。微小钙化在非肿块型乳腺癌早期诊断中有重要意义，钼靶引导下对非肿块型病变中的可疑钙化灶进行活检，可以提高非肿块型乳腺癌的早期检出率[24]。
数字乳腺断层合成技术(digitalbreasttomosynthesis,DBT)是一种三维成像技术，可以将一系列的乳腺扫描图像通过三维重建获得高分辨率断层影像，减少乳房组织的重叠，弥补乳腺钼靶的限制[25]。与乳腺钼靶相比，DBT能更好地显示可疑钙化的形态和分布，对恶性钙化表现出很高的敏感性，但仅用DBT筛查可能无法发现某些钙化，以钙化为主要特征的病变在DBT偶尔可能看不到[26]。非肿块型乳腺癌钼靶若表现为结构紊乱及非对称局限性密度增高时，漏误诊率很高[21]。DBT的主要优势之一就是可以更好的检测乳腺癌中的结构扭曲，这可能提高非肿块型乳腺癌的检出率。
3MRI技术
3.1非肿块型乳腺癌的MRI表现
乳腺磁共振成像是一种重要的检查手段，已经发展成为早期乳腺癌最敏感的检查方法，但特异性相对较低。在非筛查环境中，MRI对肿块型病变的诊断效能远高于非肿块型病变[27]。随着技术的发展，乳房MRI质量不断提高，常见乳腺MRI检查项目有平扫，增强和动态增强扫描，扩散加权成像（diffusion-weightedimaging,DWI）和表观扩散系数（apparentdiffusioncoefficient,ADC）。非肿块型乳腺癌在常规MRI的T1WI和T2WI扫描上显示为等信号，与正常的腺体信号较难分辨。非肿块型乳腺癌在MRI其他检查项目中倾向表现为非肿块样强化、TIC类型为平台型或流出型低、高DWI信号和低ADC值[28-29]。
3.2MRI技术在NML诊断中的应用
MRI增强扫描和动态增强扫描分别描述了病灶的形态学和动力学特征，形态学特征主要包括分布形式和内部强化模式，动力学特征体现在时间-信号强度曲线(time-intensitycurve，TIC)上。在BI-RADS词典中，非肿块样强化是指一个没有占用空间效应的对比增强区域，内部增强模式表现为：均匀，不均匀，集簇和簇状环增强[15]。绝大多数非肿块型乳腺癌表现为非肿块样强化，常见分布形式是节段性和区域性强化，其中节段性强化最多。但非肿块型良性乳腺病变如纤维性病变，乳腺炎，乳晕下脓肿等也可表现为非肿块样强化[30]。在非肿块型乳腺癌中，内部强化模式中的簇状环强化和分布模式中的节段性分布更为常见，二者相结合提高了对恶性肿瘤的阳性预测值，而均匀强化的内部模式与恶性肿瘤缺乏关联，对恶性肿瘤的阳性预测值非常低[28,31]。在动态对比增强磁共振成像中，TIC的形状是鉴别病变良恶性的重要标准，分为流入行，平台型和流出型[32]。非肿块型乳腺癌的TIC多表现为平台型和流出型，以往的研究表明单独用TIC不能可靠区分非肿块型病变的良恶性，这是由于非肿块型良性病变中也可见平台型曲线，且与恶性组并无统计学差异[28,33-34]。MRI增强和动态增强扫描对非肿块型病变的诊断性能低于肿块型病变，在前者中可以发现更多的假阴性和假阳性结果[27]。可能因为相对于肿块型病变，观察者之间的一致性在评估非肿块强化时要低得多[31]。
DWI和ADC是乳腺检查的常用项目，乳腺恶性肿瘤呈DWI高信号和低ADC值，这是因为恶性肿瘤的细胞数量增加、细胞核大、大分子蛋白丰富，细胞外间隙减少等因素使弥散能力显著下降，同时ADC值可能受到病灶内出血或高度致密的液体以及乳腺内肿大淋巴结等因素的干扰[33]。Imamura等[33]发现在非肿块型乳腺病变中，恶性和良性病变的ADC均值分别为0.×10-3mm2/s和1.×10-3mm2/s，二者并无显著差异，但经受试者工作特性曲线显示，ADC值对鉴别非肿块型肿瘤的最灵敏阈值为1.1×10-3mm2/s，低于此值的恶性病变多于良性病变(P=0.)。Avendano等[35]发现在非肿块样强化的病变中，无论采用何种ROI测量方法和ADC测量指标，高达三分之一的病变不能用DWI进行评估。姚明等[36]发现将浸润性乳腺癌的ADC值和病灶类型相结合，可能提高病灶检出率。浸润性乳腺癌在MRI增强上分为肿块样和非肿块样强化，实验发现肿块样强化病灶相对于非肿块样强化病灶，ADC值较低且分布集中，这种值差主要因为测量时的部分容积效应导致非肿块型病灶ADC值分布离散。多种因素均可影响ADC值，包括病灶选择ROI的勾画区域不同和ROI内的异质性、研究人群的差异、技术不同（如不同的MR单位、脉冲序列或b因子）等[33,36]。单用DWI对鉴别乳腺NML良恶性病变的作用有限，将ADC标准值加入MRI强化模式分析中可提高鉴别的敏感性、阴性预测值和准确性，但特异性有所下降[33]。
MRI检查由于所需时间长，操作复杂以及价格高等原因，一般是在钼靶和超声检查之后再进行检查的项目，但它对早期乳腺癌和非肿块型乳腺癌有重要作用，可以弥补X线，超声等其他影像学手段的不足。张超[34]发现60例超声阴性的早期非肿块型乳腺癌采用磁共振检查最终确诊患者57例，说明MRI能够提高早期非肿块型乳腺癌的检出率并减少不必要的活检。Amitai等[37]表明MRI对于钼靶中显示结构扭曲的病例有很高的阴性预测价值，钼靶中结构扭曲的病灶若在乳腺MRI中为阴性，则可以排除恶性肿瘤的可能，减少了不必要的活检和手术。在以上MRI的应用中，敏感性很高但其特异性较低，因此我们应根据具体情况选用合适的乳腺检查方式。
4结语
乳腺癌严重威胁女性的健康，影像学的发展提高了其早期检出率，降低了乳腺癌妇女的死亡率。非肿块型乳腺癌作为乳腺癌的中的特殊类型，因其影像学特点不同于典型肿块型乳腺癌而导致检出率较低，超声、X线和MRI在非肿块型乳腺癌的应用中各有优缺点，X线对钙化最为敏感，但检查效果受腺体密度影响；超声有多种成像模式且在识别囊性和病灶中有优势；MRI是早期乳腺癌最敏感的检查方式，但因特异性低、价格昂贵等原因，一般作为X线和超声的辅助检查手段。因此，医师应根据不同患者的实际情况选择合适的检查方式以提高非肿块型乳腺癌的检出率。
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